Capítulo 1. Ejercicio, inflamación, inmunidad y cáncer

El cáncer es un conjunto de enfermedades heterogéneas complejas con factores de riesgo genéticos y ambientales conocidos en muchos casos, siendo la inflamación una característica dentro del desarrollo y progresión del cáncer.

La inflamación es un proceso que implica la activación, el reclutamiento, y la acción celular, jugando por un lado un papel esencial en la defensa del huésped y por otro interviniendo en la reparación, regeneración y remodelación de los tejidos y en la regulación de la homeostasis tisular.

Clásicamente, el estudio del cáncer estaba centrado en la célula tumoral, pero en los últimos años, el estudio se amplía al conjunto de células y mecanismos tisulares que pueden intervenir en el desarrollo y en la formación del tumor, formando un microambiente tumoral compuesto por fibroblastos, células vasculares y las células del sistema inmune. Este proceso inflamatorio, independientemente de su aparición en el contexto de una enfermedad inflamatoria crónica o en la
aparición de una inflamación latente provocada por un tumor, tiene un gran efecto sobre la composición del microambiente tumoral.

La respuesta inflamatoria va a depender de la etapa del tumor (primera fase o metastásica) y del mejor o peor pronóstico del mismo. Dicha respuesta puede tener efectos beneficiosos, generalmente locales, inhibiendo el crecimiento tumoral y efectos sistémicos que pueden ser perjudiciales. En la respuesta local, pueden producirse efectos citotóxicos mediados por los linfocitos T y dentro de la respuesta general otros efectos, generalmente mediados por los linfocitos B. Por tanto, el sistema inmunológico puede desempeñar un importante papel, tanto a favor de la formación del tumor como en la inhibición del mismo en todas sus etapas. En este contexto, se están utilizando términos que indican la mayor o menor presencia de respuesta inmunitaria en el microambiente tumoral. El microambiente tumoral con niveles altos de infiltración de células T se denominan “inflamatorios o calientes” susceptibles de una función antitumoral, mientras que aquellos llamados “fríos o no inflamados”, se denominan para aquellos tumores que no exhiben expresiones celulares y genéticas favorables para la acción antitumoral, mediada principalmente por las células T. Aunque hay que tener en cuenta que pueden reclutarse otras células inmunitarias que pudieran jugar un papel importante en el microambiente tumoral: macrófagos, monocitos, neutrófilos o células linfoides innatas.

La respuesta inflamatoria juega un diferente papel en el mecanismo de reparación tisular, ante una agresión traumática o infecciosa y un evento oncogénico. Por un lado, la respuesta inflamatoria sobre una agresión al tejido epitelial promueve la estimulación de los macrófagos y células dendríticas locales para
eliminar las células dañadas, si la alteración del homeostasis del tejido es importante, se secretan citoquinas que inducen la proliferación de células mieloides (monocitos, neutrófilos, y células derivadas de monocitos) y secundariamente células linfoides. Finalmente, las células experimentan una mayor activación local, diferenciación y proliferación, inducidas por el microambiente tisular, promoviéndose la reparación tisular. Por otro, la respuesta inflamatoria ante un evento tumoral aumenta y la proliferación impulsada por las citoquinas facilita el crecimiento del tumor en lugar de recuperar la homeostasis tisular. La inflamación predispone al desarrollo del cáncer y promueve todas las etapas del desarrollo del mismo. Todas las células que forman parte del microambiente
tumoral participan en interacciones recíprocas, son altamente plásticas y continuamente van cambiando sus características fenotípicas y funcionales, adquiriendo diferentes papeles adaptativos dentro del microambiente tumoral que pueden tener un efecto sobre el crecimiento del tumor, la progresión o las metástasis.

Distintos tipos de estímulos pueden promover la inflamación en el microambiente tumoral. Algunos de ellos, como algunos agentes infecciosos, asociados al deterioro de la barrera epitelial, contaminantes ambientales (partículas y humo), la inflamación de bajo grado asociada con la obesidad, hábitos alimentarios y/ o el estilo de vida, podría servir como importantes objetivos para la prevención del cáncer, reduciendo la inflamación iniciadora del tumor o neutralizando el estímulo original.

Otros estímulos asociados con la hipoxia, los oncogenes, la muerte celular o genética y / o la modulación epigenética, también jugarían un importante papel dentro en el desarrollo y evolución del cáncer.

Teniendo en cuenta, por tanto, que la composición del microambiente tumoral es altamente plástica y puede verse modificada entre otros, por el estilo de vida; el ejercicio físico puede modular el microambiente tumoral reduciendo el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, así como mejorar el pronóstico del mismo en el tratamiento de la enfermedad. Por otro lado, el sedentarismo y la obesidad se asocian con una concentración elevada de citocinas pro-inflamatorias, que
perpetuarían un ambiente inflamatorio que podría influir en el desarrollo y la progresión del proceso tumoral.

La práctica de ejercicio físico estimula una respuesta adaptativa que requiere la integración de diversos sistemas y órganos para trasportar el oxígeno y sustancias metabólicas hacia el músculo esquelético, lo que conlleva un aumento en el consumo de oxígeno y promueve adaptaciones en diferentes procesos biológicos que incluyen el metabolismo celular, la angiogénesis y la respuesta inmune. Esta capacidad de adaptación, pudiera favorecer la capacidad tisular y celular para soportar posibles cambios en la homeostasis, entre ellos los inducidos por el microambiente tumoral. (Figura 1).

En relación al metabolismo celular, el ejercicio físico induce múltiples adaptaciones metabólicas en la célula muscular, regulando la codificación y la expresión proteica tanto en el núcleo como en la mitocondria que culminan en una mejora de la biogénesis mitrocondrial y una reprogramación metabólica para facilitar el incremento de la fosforilación oxidativa, lo que conlleva una reprogramación metabólica sobre la glicolisis aeróbica que es considerada una característica intrínseca de la célula tumoral. Las células cancerosas presentan una alta utilización de lactato extracelular, como consecuencia de la alta utilización de la glucosa y la glutamina. El ejercicio mejoraría la capacidad de aclarar el lactato extracelular y a su vez generar menores cantidades de dicho sustrato por un incremento en la fosforilación oxidativa.

Por otro lado, el ejercicio induce la angiogénesis, incrementando la vascularización y la perfusión, lo que reduce la hipoxia en el microambiente tumoral, ya que los tumores sólidos inducen una angiogénesis patológica que conduce a una hipoxia en ese microambiente tumoral, favoreciendo a su vez el efecto de la quimioterapia.

Finalmente, el ejercicio induce daño en la célula músculo-esquelética y su posterior reparación. Este proceso va desencadenando respuestas inflamatorias que producen cambios en el fenotipo celular y en la cantidad y la función de las células inmunes (aumento de neutrófilos, monocitos y linfocitos T y cambios en el fenotipo de los macrófagos), mediados por citoquinas proinflamatorias (Interleukinas y factor de necrosis tumoral principalmente). El ejercicio provoca cambios en el sistema inmune, tanto innato como adaptativo, reprogramando el microambiente tumoral alterando comunicaciones recíprocas entre las células tumorales y las células inmunológicas.

En resumen, las complejas y redundantes trasmisiones celulares en el microambiente tumoral, un microambiente marcadamente plástico, abren un camino para distintas estrategias terapéuticas. El ejercicio físico interviene en múltiples procesos fisiológicos relacionados con el microambiente tumoral, por lo que
podría ser una herramienta de gran utilidad en el tratamiento del cáncer y que se ampliará en los capítulos sucesivos.

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